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Während Typ 1 Diabetes eine klassische Autoimmunerkrankung ist, sind sich die Fachleute uneinig, welche Rolle das Immunsystem im Typ 2 Diabetes spielt. Bisher nahm man an, dass die Hauptursache des Typ 2 Diabetes darin besteht, dass Insulin in den Zielorganen seine Funktion ungenügend ausführen kann. Es besteht eine sogenannte Insulinresistenz. Nun gibt es aber immer mehr Erkenntnisse, die dem Immunsystem auch im Typ 2 Diabetes eine bedeutende Rolle zuschreiben. Diese Dissertation ist in zwei Kapitel unterteilt. Das erste Kapitel widmet sich der Rolle von TLR2 im Typ 2 Diabetes. Dieser Rezeptor des Immunsystems erkennt und bekämpft eindringende Bakterien. Fette aus der Nahrung können TLR2 binden und aktivieren. Typ 2 Diabetiker sind häufig übergewichtig und haben daher ein erhöhtes Fettdepot. Da Übergewicht zu chronischen Entzündungen führen kann, könnte TLR ein molekulare Link zwischen der Fettleibigkeit und dem veränderten Blutzuckerhaushalt sein. Dies wird im ersten Kapitel dieser Dissertation untersucht. Die Hypothese wurde überprüft, indem Mäuse gemästet wurden. Danach wiesen sie eine erhöhte TLR Ausprägung vor. Unter anderem auch in Zellen, die mit Insulin interagieren, sowie in der Bauchspeicheldrüse (Pankreas), dem Produktionsorgan des Insulins. Diese übergewichtigen Mäuse hatten eine schlechtere Insulinsensitivität und Mühe, mit einem Zuckerschub umzugehen. Wurde der Versuch mit Mäusen durchgeführt, denen das TLR2 Gen fehlte (sogenannte Tlr2 −/− Mäuse), zeigte sich Interessantes: Das Insulin war wirkungsvoller, und sie konnten besser mit Zuckerschüben umgehen. Die gemästeten Tlr2 −/− Mäuse waren etwa gleich schwer wie Kontrollmäuse, bei denen das TLR2 Gen vorhanden war, sie hatten jedoch eine gesündere Fettverteilung. Ihre Fettzellen waren kleiner und reagierten sensitiver auf Insulin. Zudem waren sie teilweise vor Leberschäden geschützt. Weiter waren ihre pankreatischen β- Zellen (Insulinproduzenten) weniger entzündet und konnten mehr Insulin sezernieren. Zusammenfassend kann man sagen, dass Tlr2 −/− Mäuse teilweise von den ungesunden Folgen des Übergewichtes verschont blieben. Das zweite Kapitel beschäftigt sich mit SIRT1, einer Proteindeacetylase, die bei der Suche nach lebensverlängernden Faktoren in Hefe entdeckt wurde. SIRT1 ist bei verschiedensten biologischen Prozessen involviert. Es vermindert zellulären Stress, fördert die Entwicklung von spezialisierten Zellen und verbessert den Zuckerhaushalt sowie die Insulinsekretion von Mäusen. Das Interesse an SIRT1 wurde geweckt, weil Angehörige einer Familie von Diabetikern eine Mutation im SIRT1 Gen tragen. Diese Punktmutation im Erbgut führt zu einem Austausch der Aminosäure Leuzin durch Prolin im SIRT1-Protein. Betroffene Familienmitglieder sind heterozygote Träger, das heisst: Neben der mutierten Form tragen sie auch ein gesundes Allel. Könnte die durch die Mutation beeinträchtigte Funktion von SIRT1 kompensiert werden, indem man das gesunde SIRT1 Allel mit chemischen Aktivatoren anregt? Zur Überprüfung dieser Hypothese wurden SIRT1 Aktivatoren (SRTs) an zwei verschiedenen Typ 1 Diabetes Tiermodellen getestet: an der non-obese diabetes (NOD) Maus und der multiple-low doses of streptozotocin (MLD-STZ) behandelten Maus. Entgegen den Erwartungen hatten die SRTs in keinem der beiden Tiermodelle positive Einflüsse. Zwei der SRTs lösten schwere Komplikationen aus, was zu mehreren Todesfällen führte. Die heterozygote Sirt1 +/− Maus wurde – im Gegensatz zu den Patienten, die auch nur ein gesundes SIRT1 Allel besitzen – nicht diabetisch. Wurden diese Mäuse mit MLD-STZ diabetisch gemacht, unterschieden sie sich nicht von Kontroll- Sirt1 +/+-Mäusen. Schlussfolgernd kann gesagt werden, dass die Sirt1 +/−-Maus kein gutes Modell für die Diabetiker-Familie ist. Des Weiteren müssen SIRT1-Aktivatoren genauer untersucht werden, bevor besagte Familienangehörige damit behandelt werden könnten. The involvement of the immune system and its mediators in the development of type 2 diabetes has been discussed controversially. While type 1 diabetes clearly is an auto-immune disease, type 2 diabetes was believed to be caused mainly by insulin resistance, the inability of peripheral organs to properly use insulin. Lately, there is increasing evidence pointing to an important role of the immune system also in type 2 diabetes. This thesis is divided into two parts. Chapter 1 highlights the importance of TLR2, a receptor of the innate immune system, in the development of type 2 diabetes. TLR2 recognizes structural parts of intruding bacteria and helps to destroy invading pathogens. TLR2 can also be activated by dietary fatty acids and studies in humans and animal models have shown that obesity leads to chronic low grade inflammation. Therefore, this part of the thesis investigates if TLR2 is a molecular link between increased dietary lipid intake and the impaired regulation of glucose homeostasis. HFD fed mice showed increased expression of certain Tlrs in different cell types, including insulin-sensitive tissues and pancreatic islets. Compared to their wild-type littermates, Tlr2 −/− mice on a HFD displayed improved glucose tolerance and increased insulin sensitivity. Despite similar total body weight, these mice had reduced perigonadal fat pad weight, in addition to having smaller adipocytes that displayed improved insulin-stimulated glucose uptake. Tlr2 −/− mice were also protected from HFD-induced liver insulin resistance, hepatosteatosis and liver inflammation. Further, β-cell insulin secretion was improved and pancreatic islet inflammation was reduced in HFD fed Tlr2 −/− mice compared to wild- type controls. Overall, Tlr2 −/− mice were protected from insulin resistance and β-cell dysfunction induced by a HFD. Chapter 2 deals with SIRT1, a protein deacetylase that was originally discovered in a screening assay for longevity factors in yeast. It was found to be involved in manifold actions such as genomic stability, stress resistance and metabolic regulation, improvement of glucose homeostasis and insulin secretion. SIRT1 attracted attention when a family of type 1 diabetics was investigated. Affected family members heterozygously carry a point mutation in SIRT1, leading to a leucine to proline exchange in the SIRT1 protein (L107P). The aim of this study was to evaluate if activation of the SIRT1 enzyme derived from the wild-type allele could be a safe and efficient way to medicate these patients. SIRT1 activators (SRTs) were applied to two different animal models of type 1 diabetes, the non-obese diabetes (NOD) mouse and the multiple-low doses of streptozotocin (MLD-STZ) treated mouse. In contrast to what was expected, in both models SRTs were unable to delay the onset of diabetes. The amount of pancreatic immune cell infiltration (insulitis score) was also not different between SRT treated NOD and control NOD mice. Importantly, two SRTs caused severe side effects, leading to an accumulation of cases of death in these treatment groups. Further, Sirt1 +/− mice did not develop auto-immune diabetes and the development of diabetes was not different in Sirt1 +/− mice compared to Sirt1 +/+ when treated with MLD-STZ. In summary, the Sirt1 +/− mouse was not a suitable model for the L107P familial diabetes and further evaluations of SIRT1 activators are needed before they can be recommended to treat the affected family members.
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